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NHC催化的水楊醛不對稱官能團(tuán)化

來源: X-MOL 2017-06-14 11:15:31

芳香基團(tuán)廣泛存在于天然產(chǎn)物、藥物分子和聚合物材料中，芳香族化合物的選擇性官能化反應(yīng)一直是化學(xué)家們的研究熱點(diǎn)，例如過渡金屬催化的C(sp2)-H鍵活化和芐基的C(sp3)-H鍵活化是目前具有代表性的方法。除了過渡金屬催化，有機(jī)分子催化在芳香族化合物的選擇性官能化反應(yīng)中也占有重要的地位，例如MacMillan等人發(fā)展的光氧化還原催化劑參與的自由基反應(yīng)以及Melchiorre等人發(fā)展的胺介導(dǎo)的反應(yīng)。氮雜環(huán)卡賓（N-heterocyclic carbene，NHC）是有機(jī)催化反應(yīng)的一個(gè)研究熱點(diǎn)，廣泛用于活化醛、酯等底物，然而這些反應(yīng)基本集中于使用非芳香族、非環(huán)狀底物中的碳原子作為反應(yīng)的活性位點(diǎn)。芳香醛到目前為止基本還局限在benzoin類型的反應(yīng)中。2013年來自新加坡南洋理工大學(xué)的池永貴（Yonggui Robin Chi）教授報(bào)道了NHC催化的吲哚醛類底物芐位的C(sp3)-H鍵活化，然而到目前為止簡單的無雜原子取代的芳香醛（如苯甲醛）的活化仍然具有挑戰(zhàn)性。

最近，池永貴教授與同事Hajime Hirao教授等人在Nature Communications 上報(bào)道了NHC催化的簡單水楊醛類底物在氧化條件下的不對稱官能團(tuán)化反應(yīng)，反應(yīng)首先通過NHC誘導(dǎo)羥基發(fā)生遠(yuǎn)程活化/去芳構(gòu)化得到中間體I，隨后去質(zhì)子得到o-QMs中間體，并在脲的參與下與三氟苯乙酮類底物發(fā)生不對稱[4+2]反應(yīng)。

作者首先選擇水楊醛1a和三氟苯乙酮2a作為模板底物對反應(yīng)條件進(jìn)行篩選。在催化劑C1或C2的作用下，以中等到良好的產(chǎn)率得到產(chǎn)物3a，但產(chǎn)物的對映選擇性很差。作者隨后篩選了幾種共催化劑，最后發(fā)現(xiàn)當(dāng)使用脲A3作為共催化劑時(shí)，能以99%的核磁共振氫譜產(chǎn)率和94/6的對映選擇性得到產(chǎn)物3a。作者嘗試降低催化劑C2的負(fù)載量到5%，反應(yīng)的產(chǎn)率（99%分離產(chǎn)率）和對映選擇性（94/6 er）依然不受到影響。當(dāng)作者嘗試用THF作為反應(yīng)溶劑時(shí)，雖然產(chǎn)率很高，但是產(chǎn)物的對映選擇性大幅度下降。

在最佳條件下，作者首先固定三氟苯乙酮2a作為模板底物，考察水楊醛類底物苯環(huán)上的取代基對反應(yīng)結(jié)果的影響。從結(jié)果可以看出，苯環(huán)取代基的位置和電性對反應(yīng)影響很小，都能以優(yōu)秀的產(chǎn)率（84-99%）和對映選擇性（90/10-97/3）得到目標(biāo)產(chǎn)物（3a-3p）。

作者隨后固定5-甲基水楊醛作為模板底物，考察三氟甲基酮類底物對反應(yīng)的影響。從結(jié)果可以看出，當(dāng)使用芳香三氟甲基酮作為底物時(shí)，變換苯環(huán)上取代基的電性及位置，反應(yīng)均可以很好地兼容，都能以優(yōu)秀的產(chǎn)率（94-99%）和對映選擇性（93/7-98/2）得到目標(biāo)產(chǎn)物3q-3x。芳香雜環(huán)取代的三氟甲基酮類底物也能以良好的產(chǎn)率（75%）和對映選擇性（89/11）得到產(chǎn)物3y。令人感到欣喜的是，反應(yīng)性較差的烷基取代的三氟甲基酮類底物也能很好地參與反應(yīng)，以中等的產(chǎn)率和對映選擇性得到產(chǎn)物3z和3za。

為了研究反應(yīng)的機(jī)理，作者進(jìn)行了詳細(xì)的理論計(jì)算。通過計(jì)算發(fā)現(xiàn)，當(dāng)反應(yīng)在無共催化劑脲參與時(shí)，環(huán)化反應(yīng)分兩步進(jìn)行，第一步發(fā)生環(huán)化，第二步發(fā)生催化劑離去。此外通過計(jì)算發(fā)現(xiàn)，脲與o-Ms部分的氧形成氫鍵，而不是與三氟甲基酮的氧形成氫鍵。

為了證明反應(yīng)的實(shí)用性，作者還進(jìn)行了反應(yīng)的應(yīng)用研究。首先對產(chǎn)物3b進(jìn)行了克級規(guī)模的制備，從結(jié)果可以看出，催化劑的用量降低到1%，依然以優(yōu)秀的產(chǎn)率（98%）和對映選擇性（96/4）得到產(chǎn)物。此外，通過使用無機(jī)氧化劑二氧化錳，有機(jī)氧化劑DQ的量可以降低到10%。

作者對合成的產(chǎn)物進(jìn)行了體外生物活性研究。他們選擇了能引起植物感染的細(xì)菌和真菌作為研究對象，從圖7的初步結(jié)果可以看出，該類手性化合物具有明顯的抗Eggplant Verticillium、Phytophthora infestans 和Fusarium oxysporum 活性。

——總結(jié)——

池永貴教授與Hajime Hirao教授等人報(bào)道了NHC催化的芳香醛的活化反應(yīng)，高效實(shí)現(xiàn)了水楊醛類底物酚羥基的不對稱官能團(tuán)化反應(yīng)。共催化劑脲與NHC協(xié)同作用極大地提高了產(chǎn)物的對映選擇性。此外，該反應(yīng)放大到克級規(guī)模只需要1%的催化劑負(fù)載量，具有較好的應(yīng)用前景。初步研究表明該類產(chǎn)物具有良好的抗細(xì)菌和真菌活性。

有機(jī)化學(xué)

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