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隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)等概念的提出，代謝組學(xué)技術(shù)在生物標(biāo)記物的發(fā)現(xiàn)及相關(guān)疾病的診斷、治療和預(yù)后等環(huán)節(jié)中的重要作用日益彰顯。盡管分析儀器的發(fā)展極大推動(dòng)了生物標(biāo)記物的測(cè)定，目前代謝物的首要鑒定手段仍依賴于將樣品中所獲得的一級(jí)、二級(jí)信息與在線數(shù)據(jù)庫(kù)如HMDB、METLIN中所含標(biāo)準(zhǔn)品的信息進(jìn)行比對(duì)。然而，數(shù)據(jù)庫(kù)僅能滿足生物樣品中約30%化合物的鑒定；如何對(duì)數(shù)據(jù)庫(kù)中不包含的生物標(biāo)記物進(jìn)行快速、可靠的鑒定儼然成為制約代謝組學(xué)發(fā)展的瓶頸。

近日，中國(guó)藥科大學(xué)郝海平教授（點(diǎn)擊查看介紹）團(tuán)隊(duì)建立了一種不依賴于數(shù)據(jù)庫(kù)搜索的新策略——“代謝途徑延伸策略”能夠高效地解決生物標(biāo)記物鑒定困難的問題。該策略基于一個(gè)“亞代謝組”的核心概念，即全代謝組是由數(shù)量有限的核心代謝物（如葡萄糖、脂肪酸、膽汁酸等）通過各種代謝反應(yīng)（氧化、脫羧、甲基化等）衍生而成的亞代謝組構(gòu)成；理論上，亞代謝組能夠通過確定的核心物質(zhì)和代謝反應(yīng)橋連為網(wǎng)絡(luò)（圖1）。從核心化合物的結(jié)構(gòu)出發(fā)，通過代謝反應(yīng)的延伸能夠推導(dǎo)整個(gè)亞代謝組物質(zhì)的結(jié)構(gòu)，即“代謝途徑延伸策略”。該策略的最終目標(biāo)是通過對(duì)多個(gè)核心化合物的亞代謝組網(wǎng)絡(luò)鑒定，完成對(duì)全代謝組的物質(zhì)結(jié)構(gòu)表征。

該課題組選擇了肉堿為中心化合物對(duì)該策略進(jìn)行了驗(yàn)證。通過灌胃給予小鼠肉堿引起亞代謝網(wǎng)絡(luò)的擾動(dòng)，選擇變化顯著的化合物構(gòu)建亞代謝物池，隨后以肉堿為核心，通過將池中物質(zhì)的一級(jí)精確質(zhì)量差值與一步、兩步乃至多步代謝反應(yīng)進(jìn)行匹配，將代謝物橋聯(lián)成網(wǎng)絡(luò)。最后，通過所獲得的MS/MS信息對(duì)通過代謝反應(yīng)橋連的代謝物對(duì)進(jìn)行確證。他們運(yùn)用該策略，成功表征了97個(gè)代謝物所構(gòu)成的肉堿亞代謝網(wǎng)絡(luò)中的93個(gè)物質(zhì)，比傳統(tǒng)數(shù)據(jù)庫(kù)鑒定所得到的化合物的個(gè)數(shù)多出一倍。他們將該策略應(yīng)用在肉堿水平被擾動(dòng)的禁食模型中，成功鑒定出14個(gè)包含在肉堿亞代謝網(wǎng)絡(luò)的生物標(biāo)記物，其中5個(gè)未被數(shù)據(jù)庫(kù)收錄，進(jìn)一步證明該策略對(duì)結(jié)構(gòu)上有關(guān)聯(lián)性的亞代謝組生物標(biāo)記物的鑒定有很大優(yōu)勢(shì)。

這一研究成果近期發(fā)表在Analytical Chemistry 上，該論文的第一作者是中國(guó)藥科大學(xué)的博士生王琳和特聘副研究員葉慧，通訊作者為郝海平教授和王廣基院士。

郝海平教授簡(jiǎn)介

郝海平博士，教授，博士生導(dǎo)師；現(xiàn)任中國(guó)藥科大學(xué)藥學(xué)院院長(zhǎng)、“天然藥物活性組分與藥效”國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室副主任、“藥物代謝調(diào)控與靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室”主任，兼任中國(guó)藥學(xué)會(huì)應(yīng)用藥理專業(yè)委員會(huì)副秘書長(zhǎng)等職務(wù)；2013年獲得國(guó)家杰出青年科學(xué)基金、首批中組部青年拔尖人才、江蘇省特聘教授，2014年被評(píng)為長(zhǎng)江學(xué)者，首批江蘇省杰出青年科學(xué)基金獲得者、第十一屆江蘇省十大青年科技之星、教育部新世紀(jì)人才；主要從事中藥及天然藥物體內(nèi)過程、代謝調(diào)控與作用靶標(biāo)研究；發(fā)表SCI論文115篇，其中以第一和通訊作者在Cell Metabolism、Trends Pharmacol Sci、Nat Commun、Anal Chem 等專業(yè)領(lǐng)域一流期刊發(fā)表SCI論文66篇。

科研思路分析

Q：這項(xiàng)研究的最初目的是什么？或者說(shuō)想法是怎么產(chǎn)生的？

A：在疾病的生物標(biāo)記物研究中，我們往往對(duì)一系列化合物例如膽汁酸、葡萄糖、谷氨酰胺的代謝物感興趣，因此首次提出了“亞代謝組”的概念。然而，在代謝組學(xué)的研究中，我們經(jīng)常遇到標(biāo)記物鑒定困難的問題，為數(shù)據(jù)庫(kù)中不包含的物質(zhì)信息而苦惱。與同行的交流也使我們感受到，目前生物標(biāo)記物的鑒定是制約代謝組學(xué)應(yīng)用的重要因素。

我們團(tuán)隊(duì)前期曾建立了通過代謝途徑匹配復(fù)雜中藥組分中所含成分即“化學(xué)物質(zhì)組”及其體內(nèi)代謝產(chǎn)物即“藥物代謝組”的策略，對(duì)復(fù)雜的天然成分在體內(nèi)的代謝物結(jié)構(gòu)進(jìn)行鑒定。受到該策略的啟發(fā)，我們創(chuàng)新性地提出了不依賴于數(shù)據(jù)庫(kù)的“代謝途徑延伸策略”，靶向性地圍繞核心化合物進(jìn)行亞代謝組的鑒定工作。

Q：研究過程中遇到的最大挑戰(zhàn)在哪里？

A：該項(xiàng)研究中需要進(jìn)行大量的程序開發(fā)及數(shù)據(jù)運(yùn)算，作為非計(jì)算機(jī)專業(yè)的學(xué)生，我們面臨著很多困難。原本我們?cè)噲D對(duì)全代謝譜進(jìn)行描繪，但是實(shí)驗(yàn)和數(shù)據(jù)運(yùn)算量過大，難度大幅增加。未來(lái)我們希望通過進(jìn)一步完善算法，進(jìn)行更快速、智能的結(jié)構(gòu)鑒定研究，完成更多亞代謝組網(wǎng)絡(luò)中代謝物結(jié)構(gòu)的表征，達(dá)到最終完善全代謝組網(wǎng)絡(luò)圖譜的目標(biāo)。

Q：本項(xiàng)研究成果最有可能的重要應(yīng)用有哪些？

A：代謝途徑延伸策略證實(shí)在生物標(biāo)記物的快速鑒定中具有卓越的表現(xiàn)，未來(lái)我們希望通過不斷選取科學(xué)界所感興趣的核心化合物，例如癌細(xì)胞中異常活躍的糖代謝等，進(jìn)行更多的亞代謝組表征，完成數(shù)據(jù)庫(kù)不包含物質(zhì)的鑒定工作。同時(shí)，結(jié)合經(jīng)典的分子生物學(xué)手段，對(duì)新鑒定的、在生理和病理?xiàng)l件下有顯著性差異的生物標(biāo)記物的生理及病理功能進(jìn)行深入闡述，使代謝組學(xué)發(fā)揮轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的價(jià)值。