大多數(shù)藥物的工業(yè)化生產(chǎn)是分批制備的，通過增加規(guī)模以盡可能低的成本生產(chǎn)盡可能多的符合要求的藥物。但這種大規(guī)模制備方法也有尷尬之處，候選藥物一旦進入臨床試驗階段，所需的量往往會由克級暴漲到千克級，不過就算是千克級，對于適合大規(guī)模制備的設(shè)備來說也還是太少了些。另外，對于一些個性化療法來說，所需藥物的量也不適合進行工業(yè)化的大規(guī)模制備。藥物研發(fā)和個性化療法的發(fā)展促使藥物制造業(yè)從傳統(tǒng)的批處理生產(chǎn)向更靈活的連續(xù)過程轉(zhuǎn)變。在連續(xù)流動化學的反應(yīng)過程中，產(chǎn)品分子是連續(xù)生產(chǎn)而非分批生產(chǎn)，這一技術(shù)雖然在實驗室制備條件下取得了不少進展，但在大批量的工業(yè)生產(chǎn)中應(yīng)用較少。2016年，麻省理工學院Timothy F. Jamison教授和同事們基于連續(xù)流動化學發(fā)明的“冰箱大小的全自動藥物生產(chǎn)機器”（點擊閱讀詳細），入選了美國化學會旗下C&EN評選出的2016年頂級科研成果（點擊閱讀詳細）。
近日，制藥巨頭禮來公司（Eli Lilly）的研發(fā)人員Kevin P. Cole等人在Science 上發(fā)表文章，報道了在CGMP（current good manufacturing practices）規(guī)范下進行的小體積連續(xù)流動千克級化合物制備，他們生產(chǎn)了24千克的化療候選藥物——prexasertib單乳酸鹽單水合物，以滿足臨床試驗的需求。通過在實驗室的通風櫥中使用連續(xù)的小型反應(yīng)裝置、萃取裝置、旋蒸儀、結(jié)晶儀和過濾裝置，以8個連續(xù)的單元操作，每天大約生成3千克的目標產(chǎn)物。相比于分批生產(chǎn)，連續(xù)過程的安全性更好，反應(yīng)及純化的收率和選擇性也得到了提高。另外，連續(xù)生產(chǎn)過程的每個階段都與質(zhì)量控制系統(tǒng)相連，符合CGMP規(guī)范。
細胞周期檢查點激酶1（Checkpoint kinase 1，CHK1）是一種多功能的蛋白激酶，可以調(diào)節(jié)DNA復(fù)制和損傷修復(fù)，是抗癌治療的新靶點之一。Prexasertib單甲磺酸鹽單水合物11可以抑制CHK1的酶活性（IC50＜1 nM），正在進行抗癌治療的臨床試驗。由于該化合物口服生物利用度較低，需要采取注射給藥，因此必須具有良好的水溶性。以往化合物11通過九步合成，但由于使用有毒的試劑且合成路線并非最優(yōu)，不適合大量生產(chǎn)。本文作者設(shè)計了一條適合連續(xù)流動生產(chǎn)的prexasertib單乳酸鹽單水合物12的合成路線，12比11具有更好的水溶性，更具商業(yè)化前景。
具體合成路線如上圖所示，從芳香酮化合物2出發(fā)，先和N, N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛發(fā)生縮合反應(yīng)得到化合物3，酚攫氫后對烷基溴4發(fā)生親核取代反應(yīng)，兩步以77%的收率得到化合物5，再和鹽酸羥胺縮合生成噁唑化合物6，氫氧化鉀條件下噁唑開環(huán)得到α-氰基酮化合物7，和肼反應(yīng)得到雜環(huán)化合物8，無需分離再和化合物9發(fā)生氨基親核取代反應(yīng)得到化合物10，甲酸條件下消除氮原子上的Boc保護基，在四氫呋喃和水的混合溶劑中與乳酸反應(yīng)就得到了prexasertib單乳酸鹽單水合物12。如果從化合物10出發(fā)，直接與甲磺酸反應(yīng)，則得到化合物11。整個反應(yīng)過程簡便易行，方括號內(nèi)的中間體無需分離，可直接進行下一步的反應(yīng)。
連續(xù)流動生產(chǎn)的實驗裝置如下圖所示：A是混合懸浮-混合產(chǎn)品排出（MSMPR）結(jié)晶裝置，B是溶解過濾裝置，C是氣-液脫保護活塞流反應(yīng)器（PFR）。
為了最小化風險，在CGMP規(guī)范下的連續(xù)流動生產(chǎn)過程分為三個階段來進行（下圖）。以第一階段α-氰基酮化合物7和肼反應(yīng)得到雜環(huán)化合物8為例，7的四氫呋喃溶液和肼的醋酸、甲醇、水混合體系分別以不同的速率導入縮合反應(yīng)PFR裝置中，130 ℃條件下反應(yīng)70 min，并通過HPLC監(jiān)測反應(yīng)進程。隨后反應(yīng)液導入逆流萃取裝置中，并向萃取裝置中分別加入甲苯、碳酸鹽和水，經(jīng)過萃取和對水相的反萃取，收集上層產(chǎn)物8的甲苯、四氫呋喃和甲醇的混合有機相，再和DMSO一同加入旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中，60 ℃下旋蒸濃縮，能以2.4 kg/4 hr得到產(chǎn)物8的DMSO溶液直接用于下一步反應(yīng)。當然，8的DMSO溶液也可以穩(wěn)定保存超過60天。
第一階段需要使用到肼——一種火箭燃料，如果進行常規(guī)的分批生產(chǎn)，在反應(yīng)器中需要一次加入大量肼作為反應(yīng)原料，這實在是太過危險。而本文所用的連續(xù)流動生產(chǎn)過程，將危險的肼少量連續(xù)地加入反應(yīng)器，這就讓反應(yīng)能夠在較高溫度和壓力下安全地進行。
另外，整個生產(chǎn)過程中還包含了多種過程分析技術(shù)（PAT）以保證復(fù)合CGMP規(guī)范，包括在線HPLC、折射率（RI）檢測以及對溫度、壓力、質(zhì)量流率等參數(shù)的監(jiān)測。
研究人員最終合成了24千克的prexasertib單乳酸鹽單水合物化合物12，據(jù)估計足夠114,000次單劑量給藥。
波士頓大學的化學家、專注于連續(xù)流動技術(shù)的Snapdragon公司共同創(chuàng)始人Aaron Beeler接受C&EN 采訪時說，這一成果開啟了藥品連續(xù)生產(chǎn)的新篇章。在CGMP規(guī)范下，Cole等人的多步流動化學過程稱得上是實質(zhì)性的進步。Cole博士也希望他們的工作能夠改變精細化學品和藥物的生產(chǎn)方式，使之更加現(xiàn)代化。
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