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鎳催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)廣泛用于有機(jī)合成反應(yīng)中，該類催化反應(yīng)可能經(jīng)由單電子轉(zhuǎn)移的Ni(I)/Ni(III)反應(yīng)中間體的歷程以及雙電子轉(zhuǎn)移的Ni(0)/Ni(II)歷程。另一方面，未活化烯烴的還原偶聯(lián)反應(yīng)到目前為止尚無(wú)報(bào)道。作為一種有機(jī)化學(xué)中常見(jiàn)的官能團(tuán)，如果能將未活化的烯烴直接官能團(tuán)化，無(wú)疑將為藥物分子的設(shè)計(jì)提供一個(gè)重要的合成策略。近日，美國(guó)紐約大學(xué)（NYU）的刁天寧（點(diǎn)擊查看介紹）團(tuán)隊(duì)利用Ni(I)絡(luò)合物成功作用于1,6-二烯底物，并對(duì)映選擇性的制備了反式-3,4-二取代的環(huán)戊烷和吡咯烷衍生物，利用該方法可有效的合成治療神經(jīng)性疼痛的藥物先導(dǎo)化合物——反式3,4-二甲基gababutin消旋體。詳細(xì)的機(jī)理研究和對(duì)報(bào)道工作的類比分析表明該反應(yīng)經(jīng)歷的是雙電子轉(zhuǎn)移的Ni(I)/Ni(III)的反應(yīng)歷程。該反應(yīng)機(jī)理有別于已知的鎳催化反應(yīng)歷程，并決定了反應(yīng)具有不同化學(xué)選擇性和專一的反式立體選擇性。這項(xiàng)工作對(duì)設(shè)計(jì)新的Ni絡(luò)合物并拓展其反應(yīng)類型具有重要的指導(dǎo)意義。

該反應(yīng)的最優(yōu)催化劑是具有氧化還原活性的雙亞胺作為配體形成的[(α-diimine)Ni(I)(μ-Br)]2 （5），該催化劑可利用歸中反應(yīng)從廉價(jià)易得的(α-diimine)Ni(II)Br2和Ni(COD)2出發(fā)，以高達(dá)90%的重結(jié)晶收率制備獲得。最優(yōu)條件下該催化劑可給出79%的分離收率。在不進(jìn)行預(yù)先制備Ni(I)催化劑的情況下，直接使用(Bnα-diimine)Ni(II)Br2 （7）可獲得76%的收率。利用普通膦配體合成的催化劑[(dtbpe)Ni(I)(μ-Br)]2（8）只能獲得相對(duì)較低的反應(yīng)收率19%。作者也嘗試了Baran課題組報(bào)道的自由基歷程Fe(acac)3/PhSiH3 催化劑和標(biāo)準(zhǔn)的1,6-二烯底物作用（Nature, 2014, 516, 343; J. Am. Chem. Soc., 2014, 136, 1304），反應(yīng)只能以50%（cis:trans = 5.3:1）的收率獲得相應(yīng)的還原偶聯(lián)產(chǎn)物。作者利用最優(yōu)條件并適當(dāng)調(diào)節(jié)催化劑的用量及反應(yīng)溶劑，對(duì)于一系列能夠發(fā)生反應(yīng)的底物都可以得到專一的反式二取代產(chǎn)物（除Ts保護(hù)的3,4-二甲基吡咯烷的選擇性為trans:cis = 15:1）。

為了說(shuō)明該方法學(xué)在有機(jī)合成中的應(yīng)用價(jià)值，作者合成了兩個(gè)具有生物活性的中間體。一是反式-3,4-二甲基吡咯烷，可以作為重要的殺菌劑27和雌激素受體調(diào)節(jié)劑28的合成前體。二是反式-3,4-二甲基gababutin消旋體，可以用作治療神經(jīng)性疼痛的藥物先導(dǎo)化合物。他們首先利用γ-丁內(nèi)酯作為前體合成α,α-二烯丙基-γ-丁內(nèi)酯31，之后在標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)條件以2 mmol的反應(yīng)規(guī)模，78%的分離收率獲得消旋的前體化合物32，最終經(jīng)歷開(kāi)環(huán)、還原以及分子內(nèi)脫水酰胺化獲得專利報(bào)道（Patent WO2004099160）的中間體35。相比于以往十三步的合成方法，作者通過(guò)六步并以42%的總收率完成了該消旋體的合成。

為了解釋反應(yīng)的還原化學(xué)選擇性和專一反式非對(duì)映選擇性，作者對(duì)反應(yīng)的機(jī)理進(jìn)行了研究。該反應(yīng)的速率與底物以及催化劑的濃度無(wú)關(guān)。當(dāng)對(duì)催化劑的休眠態(tài)進(jìn)行捕捉時(shí)，1H NMR呈現(xiàn)出順磁信號(hào)的譜圖。EPR譜顯示，無(wú)論使用[(α-diimine)Ni(I)(μ-Br)]2（5）還是(Bnα-diimine)Ni(II)Br2 （7）作為催化劑，反應(yīng)的休眠態(tài)都是Ni自由基。在六氟異丙醇作為溶劑的條件下，反應(yīng)中伴隨著Et2SiH(OCH(CF3)2)副產(chǎn)物的緩慢形成。相應(yīng)的，反應(yīng)在異丙醇中進(jìn)行時(shí)得到了Et2SiH(OPr)副產(chǎn)物。通過(guò)進(jìn)一步的研究，作者合成了可能的反應(yīng)中間體(α-diimine)Ni(I)Bn絡(luò)合物37。ORCA package計(jì)算和室溫下的EPR表征顯示了該絡(luò)合物的單電子主要離域穩(wěn)定在配體上，形成Ni(II)絡(luò)合物38。

除此之外，作者合成了自由基鐘類的底物40并用于該反應(yīng)。從結(jié)果來(lái)看，反應(yīng)可以分離得到二烯被還原的產(chǎn)物，但沒(méi)有經(jīng)歷自由基途徑發(fā)生開(kāi)環(huán)的產(chǎn)物44。作者同時(shí)將1,6-二烯的常見(jiàn)環(huán)異構(gòu)化產(chǎn)物45再次投入該反應(yīng)體系時(shí)也只在HFIP作為溶劑的條件下以小于10%的核磁收率（cis:trans = 1:2）檢測(cè)到直接還原偶聯(lián)的產(chǎn)物。

綜上所述，反應(yīng)由[(α-diimine)Ni(I)(μ-Br)]2 （5）在Et2SiH2的醇溶劑中原位形成(α-diimine)Ni(I)H中間體46，從而完成對(duì)烯烴的氧化加成，經(jīng)由遷移插入進(jìn)行環(huán)化，隨后與Et2SiH2發(fā)生氧化加成形成Ni(III)絡(luò)合物39，最終經(jīng)還原消除生成相應(yīng)的目標(biāo)產(chǎn)物。作者正是利用這一非自由基反應(yīng)歷程的過(guò)渡金屬催化過(guò)程決定了反應(yīng)可以較高的反式選擇性構(gòu)建相應(yīng)的目標(biāo)產(chǎn)物，同時(shí)形成的更加富電子的Ni(I)中間體48降低了其發(fā)生β-H消除的反應(yīng)活性，從而更容易與Et2SiH2發(fā)生氧化加成，獲得不同于常見(jiàn)Ni(II)催化反應(yīng)得到的環(huán)異構(gòu)化產(chǎn)物。