最近也不知道是什么風(fēng)讓AMPK（AMP-activated protein kinase）這個蛋白在Nature 和Science 上集中亮相。先是廈門大學(xué)林圣彩教授課題組在Nature 上發(fā)表了一篇AMPK調(diào)控新機(jī)制的文章（Nature, 2017, 548, 112-116），這邊Science 也遙相呼應(yīng)般的報道了一個AMPK激動劑的藥理作用研究。今天要給大家介紹的工作，正是后者。
這篇Science 來自美國默克研究實驗室（MRL）的Robert W. Myers（第一作者、通訊作者）、Hong-Ping Guan（共同一作）、Iyassu K. Sebhat（通訊作者）等人，報道了他們公司的AMPK激動劑——化合物MK-8722對糖代謝的調(diào)控作用，在動物模型中對糖尿病有很好的療效，且不會引起低血糖。不過，這化合物也會誘導(dǎo)心肌肥大。
這真是刷新了本君的三觀。對于從事藥物研發(fā)的人員來說，總是希望自己開發(fā)的化合物能夠有效地治病，而且除了治病最好什么別的效果都沒有，簡稱“能治病別致病”。以往我們看到的CNS文章報道某個化合物的藥效時覺得作者都快把他們做的東西吹上天了，幾乎完美無瑕。可是這篇Science 文章的標(biāo)題赫然就寫道他們的化合物會“引起心肌肥大（but induces cardiac hypertrophy）”，不知道這是化合物的藥效太強(qiáng)瑕不掩瑜，還是作者太耿直而不屑于使用“春秋筆法”，還是副作用太大以至于無法忽視。接下來，咱們一窺究竟。
AMPK激酶是由α亞基、β亞基和γ亞基組成的復(fù)合物，對于感受細(xì)胞內(nèi)能量物質(zhì)（AMP、ADP、ATP）變化、維持能量代謝平衡起著非常重要的作用，是目前比較熱門的代謝性疾病（例如糖尿病及相關(guān)疾?。┭芯堪悬c(diǎn)。不過由于動物體內(nèi)AMPK可能以12種不同的復(fù)合物形式存在，想要通過藥物進(jìn)行活化并不容易。本篇文章的重點(diǎn)之一，就是MK-8722作為AMPK激動劑可以激活全部12種AMPK復(fù)合物。
作者按照從微觀到宏觀的思路對MK-8722藥效進(jìn)行了論證。先是報道了MK-8722對各種AMPK復(fù)合物的激活作用，EC50范圍從1 nM到60 nM。同時，MK-8722還具有非常高的細(xì)胞通透性（Papp= 17 × 10-6cm3/s）。高滲透性為其后續(xù)的各種細(xì)胞實驗提供了理論支持。各種細(xì)胞經(jīng)MK-8722處理后均表現(xiàn)出了AMPK激活后的表型變化。
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