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Hartwig組JACS：銥催化分子內非活化C(sp3)-H鍵的不對稱硅基化反應

來源: X-MOL 2017-09-13 12:00:15

碳-硅鍵的形成在有機化學合成反應中具有非常重要的作用。碳-硅鍵可以轉化為碳-碳及其他碳-雜原子鍵，除此之外，碳-硅鍵也在材料、農業和醫藥中具有廣泛的應用。圖1展示了一些代表性的含有碳-硅鍵的活性分子。

美國加州大學伯克利分校化學系的John Hartwig教授（點擊查看介紹）近期又在Journal of the American Chemical Society 上發表最新工作進展，報道了非活化的甲基C(sp3)-H鍵高立體選擇性的分子內硅基化反應。該反應可以在溫和的條件下通過甲基的官能化，以高產率和高立體選擇性構建二氫苯并硅雜五元環結構。反應中以[Ir(COD)OMe]2作為催化劑前體，并結合作者最近發展的手性雙齒氮配體。在手性的二氫苯并硅雜五元環結構中，C-Si鍵可以進一步轉化為C-Cl、C-Br、C-I和C-O鍵等，具有廣泛的潛在應用。文章第一作者是蘇波（Bo Su）博士。

盡管在過去的二十幾年里，芳香族和脂肪族C-H鍵的硅基化反應取得了重要的進展，但對于相應的不對稱反應，尤其是非活化C(sp3)-H鍵的不對稱硅基化反應的研究依然十分有限。2013年，日本岡山大學的Yoichiro Kuninobu、Kazuhiko Takai等人報道了首例膦配體參與下銠催化手性芳基C-H鍵的硅基化反應。2015年，Kazuhiko Takai、日本早稻田大學的Takanori Shibata、清華大學的何偉等人相繼獨立報道了手性雙齒膦配體參與下銠催化的芳基C-H鍵對映選擇性的硅基化反應。隨后何偉教授報道了銠催化的硅雜環丁烷的去對稱化及C-H鍵硅基化的串聯過程。到目前為止，僅有Kazuhiko Takai課題組報道了非活化C(sp3)-H鍵的不對稱硅基化反應（圖2b），但對映選擇性僅有70:30。John Hartwig教授課題組曾經報道了銠催化二芳基甲醇中芳基C-H鍵的不對稱硅基化以及環丙烷C-H鍵的硅基化。在此前的研究中，他們發現銥催化劑結合雙齒氮配體參與反應時具有良好的反應性和官能團兼容性，因此作者希望利用銥催化劑和手性吡啶-噁唑配體來促進底物中兩個潛手性的甲基發生C(sp3)-H鍵的不對稱硅基化反應。

首先，作者以化合物1a為模板底物，以[Ir(cod)OMe]2作為銥催化劑，對反應的添加劑、溶劑和溫度等條件進行了篩選，最終發現以L4為配體，體系中添加降冰片烯，在乙醚溶劑中50 ℃條件下反應24 h，能以88%的收率和96:4的對映選擇性得到分子內硅基化的產物2a。

得到最優反應條件后，作者對底物的適用性進行考察，如圖4所示，超過20種底物都取得了良好的產率和優秀的對映選擇性。苯環上的烷基、烷氧基、鹵素、酰胺、酯基、氰基、硅基等官能團都可以兼容，而烷基側鏈上還可以包含縮醛保護基，反應的產率高達97%，er值為95:5（2v）,得到的產物還可以進一步衍生化。其中二異丙基苯底物可能受位阻影響不能參與反應（2t）。

底物1v還可以實現克級規模的硅基化反應，得到硅雜環2v，作者從化合物2v出發，分別經過不同的官能化可以得到多樣性的合成子。堿性條件下2v和過氧叔丁醇反應可以得到二醇化合物3，產率高達92%，化合物3在DEAD和三苯基膦的條件下還可以通過Mitsunobu反應得到苯并二氫呋喃結構。在AgF參與下2v分別與NIS、NBS、NCS反應則實現了C-Si鍵向C-I鍵、C-Br鍵和C-Cl鍵轉化，化合物6在氧化條件下得到羥基化合物7，消除縮醛保護基得到8，兩步反應均具有良好的產率。

作者還發展了依序的C(sp3)?H和C(sp2)?H硅基化反應，從化合物1a出發，在標準條件下，先對異丙基上的甲基進行第一次C(sp3)?H鍵硅基化反應得到化合物2a，硅雜環開環得到氯代產物10，10經氫化鋁鋰還原得到化合物11，隨后作者又對苯環上C(sp2)?H鍵進行第二次硅基化反應得到化合物12，硅雜環開環，C-Si鍵轉化為C-I鍵后，硅基被氧化為羥基得到二鹵代化合物14，14具有多個反應位點，是非常有用的合成子。

除了簡單的底物，復雜活性分子也可實現C-H鍵的硅基化反應。作者從化合物15出發，制備得到格氏試劑后與Me2SiHCl反應得到16，隨后在標準條件下發生甲基C-H鍵硅基化得到化合物17，反應具有良好的產率，并取得了94:6的dr選擇性。

為了研究反應機理，作者同時進行了動力學同位素實驗，底物1a和氘代甲基的1a-d6在標準反應條件下的動力學同位素效應為（KIE = kH/kD）1.9 ± 0.1，與此前作者報道的銥催化二級C(sp3)?H鍵硅基化反應（2.0 ± 0.1）以及銠催化環丙烷C-H鍵硅基化反應（2.1 ± 0.1）的動力學同位素效應一致，由此表明反應中C-H鍵的斷裂是決速步。

——總結——

John Hartwig教授和蘇波博士報道了非活化甲基C(sp3)-H鍵的高立體選擇性分子內硅基化反應。該反應可以結合Ir催化劑和手性雙齒氮配體，在溫和的反應條件下對甲基官能化，以高產率和高立體選擇性構建二氫苯并硅雜五元環結構，產物中的C-Si鍵可以進一步轉化為C-Cl、C-Br、C-I和C-O鍵等碳-雜原子鍵，有望得到廣泛的應用。

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