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Gregory Fu報道Curtius重排的改良反應：NHP酯的脫羧偶聯

來源: X-MOL 2017-09-25 14:59:51

許多脂肪胺具有顯著的生物活性，發展高效的方法構建C(alkyl)-N鍵成為有機合成方法學研究中重要的內容。還原胺化作為一種經典方法在藥物合成中具有廣泛的應用。此外，以廉價易得的羧酸作為起始原料，通過酰基疊氮化物Curtius重排也不失為一種合成脂肪胺的有效途徑。但考慮到疊氮化合物的安全性，使用其他更為安全的試劑替代該類化合物實現Curtius重排十分具有重要意義。另一方面，羧酸可以通過簡單的轉化得到相應的N-羥基鄰苯二甲酰亞胺（NHP）酯，該物種可以作為自由基反應的前體很好地應用于多種偶聯反應中，在這一過程中，鄰苯二甲酰亞胺基團在反應后往往作為副產物部分被丟棄。如果可以將這一部分有效利用，則可以大大提高反應的原子經濟性。

最近，來自美國加州理工學院的Gregory C. Fu教授（點擊查看介紹）課題組報道了以NHP酯作為底物，在可見光誘導與Cu催化劑的作用下脫羧形成烷基自由基中間體，進而與鄰苯二甲酰亞胺負離子偶聯形成脂肪胺產物。該反應以NHP作為疊氮化物的替代品很好地實現了Curtius重排過程。相關工作發表在J. Am. Chem. Soc. 上，第一作者為Wei Zhao博士。

作者之前報道了一系列可見光誘導下Cu催化的偶聯反應，通過單電子轉移途徑引發親電物種形成自由基，隨后在Cu催化劑的作用下與親核試劑發生偶聯。他們設想使用NHP酯作為底物可通過Curtius重排的途徑實現以上過程，反應中不僅避免了疊氮化合物的使用，而且鄰苯二甲酰部分也可作為胺的保護基進行修飾。

于是他們使用LED藍光作為可見光源，NHP酯溶于二氯乙烷中，反應以負載量10 mol%的CuCN作為催化劑，在5 mol% 2,9-二甲基-1,10-菲啰啉（dmp）和15 mol% xantphos的共同作用下，能以77%收率得到N-烷基化鄰苯二甲酰亞胺產物（Table 1, entry 1）；控制實驗表明藍光光源、CuCN催化劑、dmp和xantphos配體缺一不可（entries 2-6）；該反應對水敏感，但是對空氣具有良好的兼容性（entries 7-8）。NHP酯在加熱、單一光照激發以及常用的Ru、Ir等光催化劑參與的條件下均無法得到脫羧的產物。

得到最優條件之后，他們對底物的普適性進行了考察。當R基團是一級烷基時，反應的收率與取代基的位阻大小有一定的關系，位阻較小的產物具有較高的收率（entries 1?4）；烯烴、酯基、芳基溴/碘代物、烷基氯/溴代物、醚、酮、氨基甲酸酯、噻吩等基團都可以很好地兼容（entries 5?14）；該方法也適用于具有多個手性中心的復雜萜類化合物的合成（entry 15）。

該反應對于二級烷基取代基的底物也具有良好的收率，總的來說，環狀取代基的底物比非環狀取代基得到產物的收率略高（entries 1-7），含有烯烴、氟代烷基和醚基團的底物都能夠順利得到目標產物。環己基取代的底物可以進行克級規模的反應，并以60%的分離收率得到最終產物。

接下來，他們在標準反應條件下于體系中添加其他添加劑來測定反應對于不同官能團的兼容性。反應中加入烯烴、炔烴、硼酸酯、吲哚、腈、醛、苯并呋喃、環氧化合物、硝基化合物、伯醇、三取代酰胺、對甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯、硫醚等化合物仍然得到70%以上的收率，并能以90%的回收率分別得到添加劑，當反應中添加一級胺和硫醇時，C-N鍵的偶聯過程受到很大的影響。

他們還提出了如下反應機理，光激發Cu(I)得到激發態的Cu*(I)，該物種與NHP酯發生電子轉移反應，經脫羧得到R?和Cu(II)-鄰苯二甲酰亞胺復合物，隨后發生配體交換、還原消除得到目標產物和Cu(I)活性物種（圖6，左）。這也是目前為止首次報道的可見光誘導下Cu催化NHP酯分解的反應。作者還設計了熒光光譜實驗，藍色LED燈的激發波長小于380 nm，然而CuCN、dmp、xantphos、NHP酯每種試劑單獨在380 nm以上都沒有明顯的熒光吸收，但CuCN、dmp、xantphos混合物的吸收波長在380-460 nm，產生的熒光發射在體系中加入NHP酯后發生猝滅

他們還通過設計交叉實驗得到交叉反應的產物（圖7, a & b）；反應體系中加入自由基捕獲劑可以得到TEMPO捕獲的產物，由此證明整個過程不受擴散控制。最后，他們通過自由基鐘實驗發現，烷基自由基一旦形成，其發生偶聯反應的速率要低于自由基環化和開環反應的速率

——小結——

Gregory Fu教授報道了一種可見光誘導下Cu催化劑參與C-N鍵的脫羧偶聯反應。該反應可以從廉價易得的羧酸出發制備成相應的NHP酯，有效地避免了Curtius重排反應中疊氮化合物的使用。反應的條件溫和，具有良好的底物普適性。Cu催化劑不僅涉及光反應階段，與此同時也在C-N鍵的偶聯過程中發揮重要的作用。

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